Der 275 GTB/4 wurde 1966 auf dem Pariser Salon vorgestellt und hatte, wie sein Name schon sagt, eine Ventilsteuerung mit vier obenliegenden Nockenwellen. Er war der erste Ferrari für die Straße, der so ausgestattet war. Obwohl er die gleichen Abmessungen hatte, unterschied sich der V12-Motor in vielerlei Hinsicht vom Einwellenmotor durch die Zylinderbank (u. a. durch das Vorhandensein einer trockenen Kurbelwelle). Er ist mit sechs Weber-Doppelkörpervergasern ausgestattet und leistet 300 PS bei 8000 Umdrehungen pro Minute. Im Vergleich zur vorherigen GTB-Evolution ist der GTB/4 äußerlich an der zentralen Ausbuchtung auf der Motorhaube zu erkennen. Seine Karriere war kurz, da der amerikanische Markt aufgrund von Abgasnormen geschlossen wurde.